Исследователи Института цитологии РАН показали, что ряд химических воздействий может приводить к деградации и изменению токсичности амилоидных бляшек, которые формируются в тканях и органах при различных серьезных патологиях: болезни Альцгеймера, Паркинсона, сахарном диабете. Результаты исследования могут стать основой для разработки эффективного лечения амилоидозов.
Накопление в организме человека формирующих бляшки амилоидных фибрилл сопутствует целому ряду тяжелых заболеваний, среди которых болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, прионные заболевания, диабет, гемодиализный амилоидоз, лизоцимовый амилоидоз.
Неконтролируемый рост амилоидных бляшек вызывает массовую гибель клеток, что приводит к стремительному ухудшению состояния пациентов. Ученым известно уже несколько десятков белков, образующих амилоиды при различных патологиях. Наиболее часто амилоидозы встречаются у людей преклонного возраста, а также у пациентов, страдающих хроническими воспалительными заболеваниями, защитные системы клеток и организма которых не справляются с ликвидацией неправильно свернутых белков.
В связи с увеличением продолжительности жизни такие болезни приобретают размах эпидемий, а ухудшение экологической ситуации в мире и высокий уровень стресса приводят не только к увеличению частоты амилоидозов, но и к их заметному «омоложению». При этом препаратов для своевременной и эффективной терапии этих заболеваний пока нет, а существующее лечение направлено лишь на облегчение состояния и улучшение качества жизни пациентов.
«Для выявления возможных подходов к разработке терапевтических средств для лечения амилоидозов мы в первую очередь проанализировали механизмы образования и свойства функциональных и патологических амилоидов на основе широкого спектра белков различных живых организмов. Проведенные исследования позволили нам сделать заключение об удивительном многообразии амилоидных фибрилл, которые, несмотря на сходство морфологии, имеют различную структуру, стабильность и токсичность для клеток. В результате этих исследований нами были выявлены факторы, приводящие к деградации амилоидов и изменяющие их патогенность», — рассказала старший научный сотрудник Лаборатории структурной динамики, стабильности и фолдинга белков ИНЦ РАН Анна Сулацкая.
Ученые проводили исследования in vitro, то вне живого организма, с применением широкого спектра физико-химических подходов, в том числе специально разработанных. Так, они предложили методику, позволяющую анализировать стабильность и структурный полиморфизм амилоидов с применением флуоресцентных зондов. Среди преимуществ предложенного подхода — доступность оборудования, низкая цена материалов, простота и быстрота проведения экспериментов, отсутствие ограничений, связанных с размерами и условиями получения амилоидов, возможность работы с низкими концентрациями образцов. Исследователи доказали, что новый подход универсален и его можно использовать при скрининге взаимодействия терапевтических агентов с различными белковыми рецепторами – потенциальными мишенями лекарств. Также ученые разработали и протестировали новые усовершенствованные амилоид-специфические флуоресцентные зонды, позволяющие проводить исследования в спектральной области "окна прозрачности" биологических тканей и имеющие перспективы применения in vivo, то есть в живом организме.
Использование разработанных подходов и других современных методик позволило ученым не только исследовать структуру, стабильность и цитотоксичность наиболее широко известных амилоидов животных, бактерий и грибов, но и впервые показать амилоидогенные свойства некоторых белков. В частности, оказалось, что формировать амилоидные фибриллы могут широко используемый флуоресцентный биомаркер sfGFP, а также белки клубеньковых бактерий RopA и RopB и белок садового горошка вицилин.
Накопленные знания и новые методики открывают перспективы не только для увеличения эффективности существующих подходов к лечению амилоидозов, но и для разработки принципиально новых лекарств.
«Результаты проведенных нами исследований позволяют предположить, что перспективными для лечения амилоидозов могут являться не только факторы, приводящие к деградации амилоидов или предотвращающие их рост, но и факторы, позволяющие «управлять» цитотоксичностью фибрилл. Такие воздействия, подобно железнодорожному стрелочному переводу, могут способствовать переходу от пути амилоидогенеза, приводящего к образованию патогенных фибрилл, к формированию нетоксичных или низкотоксичных белковых агрегатов. Эти воздействия также могут позволить непосредственно “управлять” патогенностью амилоидов за счет преобразования уже сформировавшихся фибрилл в менее токсичные белковые агрегаты», — пояснила Анна Сулацкая.
Таким образом, полученные учеными ИНЦ РАН результаты позволили не только сделать неожиданное заключение о структурном многообразии амилоидов на основе белков различных организмов, а также развеять миф о крайне высокой устойчивости этих белковых агрегатов к внешним воздействиям, но и открыть новое направление исследований, посвященных поиску факторов, снижающих цитотоксичность амилоидов путем изменения их структуры в процессе формирования бляшек или на стадии зрелых амилоидных фибрилл. За проведение этих исследований Анна Сулацкая была удостоена национальной стипендии в рамках конкурса L‘OREAL UNESCO “For Women in Science” 2021 г.
Результаты последних исследований авторов в этой области опубликованы в научном журнале International Journal of Molecular Science.